导语 乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，新发病例数已超过肺癌位居第一[1]。3%-10%乳腺癌新发病例确诊时即有远处转移，而晚期患者预后较差，5年生存率仅为26%[2]。在晚期乳腺癌中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是最常见的亚型，约占70%[3]。在靶向治疗的蓬勃发展下，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，目前已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，但部分患者随着时间的推移会出现耐药。 在最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南（2023）》中，CDK4/6抑制剂治疗进展后的II、III级推荐方案包括：另一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（2A）；其他靶向药物+内分泌治疗（2A）；参加严格设计的临床研究；孕激素（2B）；托瑞米芬（2B）[4]。但目前I级推荐仍为空白，为CDK4/6抑制剂治疗失败的后续药物选择留下了讨论的空间。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院陶中华教授对CDK4/6抑制剂经治患者的后续探索研究进行深入探讨，供临床参考。 跨线再战，CDK4/6抑制剂治疗获益与否有待进一步证实
临床上针对CDK4/6抑制剂一线经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，主要的诊疗思路是继续靶向联合内分泌药物治疗，治疗选择包括雌激素受体降解剂（如口服SERD）、PI3K抑制剂（如Alpelisib）、AKT抑制剂（如Capivasertib）、mTOR抑制剂（如依维莫司）、 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂以及CDK4/6抑制剂跨线治疗。此外，抗体药物偶联物（ADC）的出现为CDK4/6抑制剂耐药后的治疗提供了一个新的思路。
相较于2022版，2023 CSCO乳腺癌诊疗指南中对于CDK4/6抑制剂治疗失败的II级推荐中将“另一种CDK4/6抑制剂+内分泌（2A）”顺序前移，提示了CDK4/6抑制剂跨线治疗具有令人期待的应用前景。对于CDK4/6抑制剂跨线治疗方案的疗效，目前已有I/II期临床研究和回顾性研究进行了探索。其中MAINTAIN研究观察到了患者PFS改善，TRINITI-1研究和一项回顾性多中心研究提供了疗效数据，而PALMIRA和PACE研究并未取得期望的结果。
图1：CDK4/6抑制剂跨线治疗研究
（非头对头研究，入组人群有一定差异，请谨慎解读）
MAINTAIN研究是一项多中心、随机II期临床试验，旨在评估氟维司群或依西美坦±瑞波西利对既往经任何CDK4/6抑制剂和任何内分泌治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效。研究共纳入120例患者，并1:1随机接受氟维司群或依西美坦联合/不联合瑞波西利治疗。既往经氟维司群治疗的患者随机接受依西美坦作为内分泌治疗；既往经依西美坦治疗，则使用氟维司群作为内分泌治疗；如果两者都不是，则研究者自行决定是依西美坦或氟维司群。
研究结果显示，与对照组相比，氟维司群或依西美坦+瑞波西利组患者中位PFS显著改善（5.29个月 vs 2.76个月）；HR=0.57，95% CI 0.39-0.95；P=0.006）。
图2：MAINTAIN研究PFS数据
探索性分析中，氟维司群亚组的结果与总体人群相似，瑞波西利组和对照组患者的中位PFS为5.29个月 vs 2.76个月（HR=0.60；95% CI 0.39-0.94；P=0.02）。依西美坦亚组中瑞波西利组患者的中位PFS为5.36个月，而安慰剂组为3.06个月（HR=0.41;95%CI，0.14-1.24）。此外，在70例可评估客观缓解率（ORR）的患者中，瑞波西利组的ORR为20%，对照为11%（P=0.51），且在瑞波西利组中的2例患者（6%）中观察到完全缓解（CR）[5]。
图3：MAINTAIN研究亚组分析
此外，单臂I/II期TRINITI-1研究结果显示，CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受瑞波西利+依维莫司+依西美坦治疗的临床获益率为41.1%，总体人群中位PFS达5.7月[6]。另一项回顾性多中心研究结果显示，在Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利治疗后持续进展的患者中使用阿贝西利进行治疗时，患者中位PFS和总生存期（OS）仍可达到5.3个月和17.2个月[7]。
专家点评：
后CDK4/6抑制剂时代，仍需继续探索
CDK4/6抑制剂的问世迅速改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践，但CDK4/6抑制剂失败后尚无标准治疗推荐，经CDK4/6抑制剂治疗后仍发生病情进展的患者又该如何选择方案呢？
CDK4/6抑制剂跨线治疗是潜在的一种治疗方案，2023 NCCN乳腺癌指南指出：目前仅有有限的数据支持CDK4/6抑制剂跨线治疗[8]；2023ESMO乳腺癌指南推荐，CDK4/6抑制剂一线治疗后，获得长PFS且无内脏危象的患者，二线可选择CDK4/6抑制剂并换用其他内分泌治疗联合治疗[9]。
MAINTAIN研究成功为CDK4/6抑制剂跨线治疗提供了循证证据，但该研究作为II期临床试验提供的证据级别不足，且中位PFS为5.29个月的获益为临床诊疗带来的参考价值有限，需III期临床研究进一步验证疗效。而上述回顾性研究和TRINITI-1研究虽能提供疗效数据，但单臂研究尚不足以为临床带来参考。截至目前，虽然其他探索CDK4/6抑制剂跨线治疗的研究，如PALMIRA和PACE研究均以失败告终，但仍可以给治疗策略的改进带来一定的思考。
对于CDK4/6抑制剂经治患者而言，II期BYlieve研究显示PI3K抑制剂治疗的中位PFS为7.3个月；真实世界研究数据显示mTOR抑制剂治疗的中位PFS为3.8个月；III期CAPItello-291研究显示AKT抑制剂Capivasertib治疗的中位PFS为7.2个月[10]，而Capivasertib也是目前靶向联合内分泌治疗中唯一在大型III期研究中纳入大量CDK4/6抑制剂经治人群并取得PFS获益的创新药物[10]。HDAC抑制剂作为CDK4/6抑制剂的后线治疗也具有一定的可行性，真实世界研究显示西达本胺用于CDK4/6抑制剂治疗后进展的晚期乳腺癌患者PFS为5.1个月[11]。而对于CDK4/6抑制剂经治快速进展的患者，目前化疗是后线主要治疗选择，研究显示中位PFS为5.6个月[12]。从数据来看，不管是PAM通路抑制剂，HDAC抑制剂还是化疗，为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的生存获益仍有待提高。
值得一提的是，HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2低表达约占55%-65%[13]，此类患者基数庞大，可从HER2靶向的ADC药物（如德曲妥珠单抗）治疗中获益。III期DESTINY-Breast04研究中，德曲妥珠单抗使HER2低表达患者在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义的改善。并且亚组分析还显示，德曲妥珠单抗治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的中位PFS长达10个月，CR或部分缓解（PR）的中位时间为2.7个月，ORR达50.6%[14]。基于此项具有里程碑意义的研究，德曲妥珠单抗目前已在中国获批HER2低表达晚期乳腺癌适应症。2023年ESMO转移性乳腺癌指南推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展以及靶向联合内分泌两线经治的HR+/HER2低表达人群均优选德曲妥珠单抗[9]。
总体而言，针对CDK4/6抑制剂一线经治后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，仅德曲妥珠单抗凭借III期临床研究的成果在国内获批了HR+/HER2低表达相关适应症。CDK4/6抑制剂跨线治疗的方案值得进一步探索，目前疗效数据的参考价值有限，需要高级别、更可靠的数据累积，以进一步丰富临床决策，惠及更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。
专家介绍
陶中华教授，副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院，乳腺泌尿肿瘤内科，副主任医师
中国研究型医院学会乳腺癌专委会委员
长江学术带乳腺癌联盟委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市化疗质控中心专家组成员
主持国家自然科学基金项目等课题
国家“新药创制”科技重大专项技术骨干
发表文章近20篇，收录于Cancer communications、J Exp Med、Cell Death Dis、npj breast、Cancers等杂志
参考文献：
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin.
[2] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志 2020, 42(10) : 781-797.
[3] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4) : 405-413.
[4] Shui R, Liang X, Li X, et al. Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma: A RETrospective Study of 12,467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers. Clin Breast Cancer. 2020;20(1):e65-e74.
[5] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版》.
[6] Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. 2022 ASCO LBA1004.
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[8] Wander SA, Han HS, Zangardi ML, et al. Clinical Outcomes With Abemaciclib After Prior CDK4/6 Inhibitor Progression in Breast Cancer: A Multicenter Experience. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Mar 24:1-8.
[9] NCCN Guidelines Version 4.2023 Breast cancer.
[10] ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[11] 孙涛, 等. 2021 CSCO 乳腺癌年会.
[12] Marschner NW, Harbeck N, Thill M, et al. Second-line therapies of patients with early progression under CDK4/6-inhibitor in first-line – data from the registry platform OPAL. 2022 ESMO 232P.
[13] M. Oliveira, H.S. Rugo, S.J. Howell, et al.Capivasertib and fulvestrant for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): subgroup analyses from the Phase 3 CAPItello-291 trial. 2023 ESMO BC. 1870.
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